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meta分析详细分析步骤
作者:supperman   阅读:   时间:2015-02-17   
     Meta分析的完整步骤,根据个人的体会,结合战友的经验总结而成,meta的精髓就是对文献的二次加工和定量合成,所以这个总结也算是对战友经验的meta分析吧。

一、选题和立题

(一)形成需要解决的临床问题:

系统评价可以解决下列临床问题:

1.病因学和危险因素研究;

2.治疗手段的有效性研究;

3.诊断方法评价;

4.预后估计;

5.病人费用和效益分析等。

进行系统评价的最初阶段就应对要解决的问题进行精确描述,包括人群类型(疾病确切分型、分期)、治疗手段或暴露因素的种类、预期结果等,合理选择进行评价的指标 。

(二)指标的选择直接影响文献检索的准确性和敏感性,关系到制定检索策略。

(三)制定纳入排除标准。

二、文献检索

(一)检索策略的制定

这是关键,要求查全和查准。推荐Mesh联合free word检索。

(二)文献检索,获取摘要和全文

国内的有维普全文VIP,CNKI,万方数据库,外文的有medline ,SD,OVID等。

(三)文献管理

强烈推荐使用endnote,procite,noteexpress等文献管理软件进行检索和管理文献。

查找文献全文的途径:

在这里,讲一下找文献的过程,以请后来的战友们参考(不包括网上有电子全文的):

1.查找免费全文:

(1)在pubmed center中看有无免费全文。有的时候虽然没有显示free full text,但是点击进去看全文链接也有提供免费全文的。我就碰到几次。

(2)在google中搜一下。

少数情况下,NCBI没有提供全文的,google有可能会找到,使用“学术搜索”。本人虽然没能在google中找到一篇所需的文献,但发现了一篇非常重要的综述,里面包含了所有我需要的文献(当然不是数据),但起码提供了一个信息,所需要的文献也就这么多了,因为老外的综述也只包含了这么多的内容。这样,到底找多少文献,找什么文献,心里就更有底了。

(3)免费医学全文杂志网站。Www.freemedicaljournals.com。提供很过超过收费期的免费全文。

2.图书馆查馆藏目录:

包括到本校的,当然方便,使用pubmed的linkout看文献收录的数据库,就知道本校的是否有全文。其它国内高校象复旦、北大、清华等医学院的全文数据库都很全,基本上都有权限。上海的就有华东地区联目、查国内各医学院校的图书馆联目。这里给出几个:

(1)中国高等院校医药图书馆协会的地址:http://server14.library.imicams.ac.cn/xiehui/chengyuan.htm,进入左侧的“现刊联目”,可以看到有“现刊联目查询”和“过刊联目查询”,当然,查询结果不可全信,里面有许多错误。本人最难找的两篇文章全部给出了错误的信息(后来电话联系证实的)。

(2)再给出两个比较好的图书馆索要文献的email地址(有偿服务),但可以先提供文献,后汇钱,当然做为我们,一定要讲信誉吆。一是解放军医学图书馆信息部:xxbmlpla@sina.com,电话:01066932429;(3)二是复旦大学医科图书馆(原上医):ill@shmu.edu.cn,联系人,周月琴,王蔚之,郑荣,电话,021-54237822,需下载文献传递申请表(http://202.120.76.225/ill.doc)。其他的图书馆要么要求先交开户费,比如协和(500元),要么嫌麻烦,虽然网上讲过可提供有偿服务,在这里我就不一一列出了。

3.请DXY战友帮忙,在馆藏文献互助站中发帖,注意格式正确,最好提供linkout的多个数据库的全文链接,此时为帮助的人着想,就是帮助自己。自己也同时帮助别人查文献,一来互相帮助,我为人人,人人为我。二则通过帮助别人可以积分,同时学会如何发帖和下载全文,我就感觉通过帮助别人收获很大,自己积分越高,获助的速度和机会也就相应增加。现在不少免费的网络空间(我常用爱存www.isload.com.cn),比发邮件简便很多。所以如果你求助以后,要及时去“我的论坛”中查看帖子,有的很快就把下载链接发过来了,不要一味只看邮箱。

4.实在不行,给作者发email。这里给出一个查作者email的方法,先在NCBI中查出原文献作者的所有文章,注意不要只限于第一作者,display,abstract, 并尽可能显示多的篇数,100,200,500。然后在网页内查找“@”,一般在@前的字母会与人名有些地方相似。再根据地址来确定是否是同一作者。

5.查找杂志的网址,给主编发信求取全文。这里我就不讲查找的方法了,DXY中有许多帖子。我的一篇全文就是这样得到的。

6.向国外大学里的朋友求助。国外大学的图书馆一般会通过馆际互借来查找非馆藏文献,且获得率非常高。我的三篇文献是通过这一途径得到的。

如果还是找不到,那就……我也没辙了,还有朋友如有其他的方法,不妨来这里交流。难度不小吧,比起做实验来如何?

三、对文献的质量评价和数据收集

(一)研究的质量评价

对某一试验研究的质量评价主要是评价试验结果是否有效,结果是什么该结果是否适用于当地人群。下面一系列问题可以帮助研究者进行系统的质量评价:

①该研究的试验设计是否明确,包括研究人群、治疗手段和结果判定方法;②试验对象是否随机分组;

③病人的随访率是否理想及每组病人是否经过统计分析;④受试对象、研究人员及其它研究参与者是否在研究过程中实行“盲法”;⑤各组病人的年龄、性别、职业等是否相似;

⑥除进行研究的治疗手段不同外,其它的治疗是否一致;⑦治疗作用大小;

⑧治疗效果的评价是否准确;

⑨试验结果是否适用于当地的人群,种族差异是否影响试验结果;⑩是否描述了所有重要的治疗结果;

治疗取得的效益是否超过了治疗的危险性和费用。系统评价者应根据上述标准进行判断,不满足标准的文献应剔除或区别对待(数据合并方法不同) ,以保证系统评价的有效性。

(二)、数据收集

研究者应设计一个适合本研究的数据收集表格。许多电子表格制作软件如Excel 、Access ,和数据库系统软件如FoxPro等,可以用于表格的制作。表格中应包括分组情况、每组样本数和研究效应的测量指标。根据研究目的不同,测量指标可以是率差、比数(odds)、相对危险度( relative risk ,包括RR 和OR) 。各研究间作用测量指标不一致,需转化为统一指标。常用的统一指标是作用大小(Effect Size , ES) ,ES 是两比较组间作用差值除以对照组或合并组的标准差。ES 无单位是其优点。

(三)、数据分析

系统评价过程中,对上述数据进行定量统计合并的流行病学方法称为Meta分析(Meta analysis) 。Meta 意思是morecomprehensive ,即更加全面综合。

通过 Meta分析可以达到以下目的:

1.提高统计检验效能; 2.评价结果一致性,解决单个研究间的矛盾;3.改进对作用效应的估计; 4.解决以往单个研究未明确的新问题。

统计分析的指标

(一)、异质性检验

1.检验原理:

meta分析的原理首先是假定各个不同研究都是来自非同一个总体(H0:各个不同样本来自不同总体,存在异质性,备择假设H1,如果p>0.1,拒绝H0,接受H1,,即来自同一总体)这样就要求不同研究间的统计量应该接近总体参数真实值,所以各个不同文献研究结果是比较接近,就是要符合同质性,这时候将所有文献的效应值合并可以采用固定效应模型的有些算法,如倒方差法,mantelhaenszel 法,peto法等.

2.分类:

异质性检验,包括三个方面:临床异质性,统计学异质性和方法学异质性,作meta分析首先应当保证临床同质性,比如研究的设计类型、实验目的、干预措施等相同,否则就要进入亚组分析,或者取消合并,在满足临床同质性的前提下(非常重要,不能一味追求统计学同质性,首先考虑专业和临床同质性),我们进一步观测统计学同质性。

临床异质性较大时不能行meta分析,随机效应模型也不行.只能行描述性系统综述(systemic reviews,SR)或分成亚组消除临床异质性.解决临床异质后再考虑统计学异质性的问题.

如果各个文献研究间结果不存在异质性(p>0.1),选用固定效应模型(fixed model),这时其实选用随即效应模型的结果与固定效应模型相同;如果不符合同质性要求,即异质性检验有显著性意义(p<0.1),这时候固定效应模型的算法来合并效应值就是有偏倚,合并效应值会偏离真实值.所以,异质性存在时候要求采用随机模型,主要是矫正合并效应值的算法,使得结果更加接近无偏估计,即结果更为准确.

此外,这里要说明的是,采用的模型不同,和合并效应值的方法不同,都会导致异质性检验P值存在变动,这个可以从算法原理上证明,不过P值变动不会很大,一般在小数点后第三位的改变.

异质性检验的Q 值在固定模型中采用倒方差法和Mantel-haenszel法中也会不同 。

随机效应模型是不需要假定各个研究来自同一个总体为前提,本来就是对总体参数的近似无偏估计,这个与固定模型不一样(必须要同质为基础),所以随机模型来作异质性检验简直是“画蛇添足”,无奈之举!

因此,随机模型异质性检验是否有统计学意义都是可以用,而固定模型必须要求无异质性。可以证明和实践,如果无异质性存在的时候,随机模型退化为固定,即固定模型的结果于随机模型的合并效应值是相等的http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/5942183_0.html具体见下图:

目前,国内外对meta分析存在异质性,尤其是异质性检验P值很小的时候(具体范围我不清楚,是0.05~0.1吗?请版主补充),学术界有着不同的争论,很多人认为这个时候做meta分析是没有意义,相当于合并了一些来自不同总体的统计结果,也有人认为,这些异质性的存在可能是由于文献发表的时间,研究的分组,研究对象的特征等因素引起,只要采用亚组分析或meta回归分析可以将异质性进行控制或解释,还是可以进行meta分析,至少运用随机效应模型可以相对无偏的估计总体.这里要强调的是,异质性检验P值较小时候,最好能对异质性来源进行分析和说明。合理进行解释,同时进行亚组分析,相当于分层分析,消除混杂因素造成的偏倚(bias)。

3. 衡量异质性的指标

一个有用的定量衡量异质性的指标是I2,I2 = [(Q – df)/Q] x 100%,此处的Q是卡方检验的统计值,df是其自由度(Higgins 2003, Higgins2002)。这个I2值代表了由于异质性而不是抽样误差(机会)导致的效应占总效应估计值的百分率。 I2值大于50%时,可以认为有明显的异质性。

参考http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/5937485_0.html(二)、敏感性分析:

1.敏感性分析的含义:

改变纳入标准(特别是尚有争议的研究)、排除低质量的研究、采用不同统计方法/模型分析同一资料等,观察合并指标(如OR,RR)的变化,如果排除某篇文献对合并RR有明显影响,即认为该文献对合并RR敏感,反之则不敏感,如果文献之间来自同一总体,即不存在异质性,那么文献的敏感性就低,因而敏感性是衡量文献质量(纳入和排除文献的证据)和异质性的重要指标。

敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量,通过排除某些低质量的研究、或非盲法研究探讨对总效应的影响。(王吉耀第二版P76中)“排除某些低质量的研究,再评价,然后前后对比,探讨剔除的试验与该类研究特征或类型对总效应的影响”。(王家良第一版八年制P66、154)敏感性分析是从文献的质量上来归类,亚组分析主要从文献里分组病例特征分类。

敏感性分析是排除低质量研究后的meta分析,或者纳入排除研究后的meta分析。

亚组分析是根据纳入研究的病人特点适当的进行分层,过多的分层和过少的分层都是不好的。

例如在排除某个低质量研究后,重新估计合并效应量,并与未排除前的Meta分析结果进行比较,探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳健性。若排除后结果未发生大的变化,说明敏感性低,结果较为稳健可信;相反,若排除后得到差别较大甚至截然相反结论,说明敏感性较高,结果的稳健性较低,在解释结果和下结论的时候应非常慎重,提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素,需进一步明确争议的来源。

2.衡量方法和措施

其实常用的就是选择不同的统计模型或进行亚组分析,并探讨可能的偏倚来源,慎重下结论。

亚组分析通常是指针对研究对象的某一特征如性别、年龄或疾病的亚型等进行的分析,以探讨这些因素对总效应的影响及影响程度。

而敏感性分析主要针对研究特征或类型如方法学质量,通过排除某些低质量的研究、或非盲法的研究以探讨对总效应的影响。

建议可以看参考王吉耀主编,科学出版社出版的《循证医学与临床实践》。

敏感性分析只有纳入可能低质量文献时才作,请先保证纳入文献的质量!纳入文献的质量评价方法,如果是RCT,可选用JADAD评分。如果病因学研究,我认为使用敏感性分析是评价文献质量(前提是符合纳入标准)的较为可行的方法。

敏感性分析是分析异质性的一种间接方法。

有些系统评价在进行异质性检验时发现没有异质性,这时还需不需要作敏感性分析?

我的看法是需要,因为我觉得异质性也是可以互相抵消的,有时候作出来没有异质性,但经过敏感性分析之后,结果就会有变化。

(三)对入选文献进行偏倚估计

发表偏倚(publication bias)评估(包括作漏斗图,和对漏斗图的对称性作检验)。可以用stata软件进行egger检验。

人是活的,软件是死的,临床是相对的,统计学是绝对的。

四、总结:

(一)结果的解释

Meta-分析结果除要考虑是否有统计学意义外,还应结合专业知识判断结果有无临床意义。若结果仅有统计学意义,但合并效应量小于最小的有临床意义的差值时,结果不可取;若合并效应量有临床意义,但无统计学意义时,不能定论,需进一步收集资料。不能推荐没有Meta-分析证据支持的建议。在无肯定性结论时,应注意区别两种情况,是证据不充分而不能定论,还是有证据表明确实无效。

(二)结果的推论

Meta-分析的结果的外部真实性如何?在推广应用时,应结合该Meta-分析的文献纳入/排除标准,考虑其样本的代表性如何,特别应注意研究对象特征及生物学或文化变异、研究场所、干预措施及研究对象的依从性、有无辅助治疗等方面是否与自己的具体条件一致。 理想的Meta-分析应纳入当前所有相关的、高质量的同质研究,无发表性偏倚,并采用合适的模型和正确统计方法。

(三)系统评价的完善与应用

系统评价完成后,还需要在实际工作中不断完善,包括: ①接受临床实践的检验和临床医师的评价; ②接受成本效益评价; ③关注新出现的临床研究,要及时对系统评价进行重新评价。临床医师只有掌握了系统评价的方法,才能为本专业的各种临床问题提供证据,循证医学才能够顺利发展。

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